Ученые выясняют, как циркадные ритмы влияют на наше самочувствие

Чарльз Шидт (Charles Schmidt)

Harvard Medicine (The Magazine of Harvard Medical School)

Однажды, будучи аспирантом Стэнфордского университета, Чарльз Чейслер приступил к эксперименту, который изменил ход его карьеры. Это был 1974 год, и Чейслер изучал кортизол, гормон стресса, который повышается во время приступов острой тревоги. Ученым было известно, что кортизол также колеблется в циркадных циклах, и Чейслер хотел определить суточные ритмы гормона в организме. Поэтому он оснастил людей-добровольцев устройствами для многократного анализа крови в течение определенного времени, ожидая, что сон не повлияет на уровень кортизола. Однако он обнаружил, что уровень кортизола падал, когда добровольцы засыпали позже обычного, задерживая нормальный подъем, который происходит через несколько часов после сна. Это показало, что сон взаимодействует с циркадными ритмами, влияя на секрецию гормона.

Чарльз Чейслер собственной персоной

«Результаты меня поразили, – говорит Чейслер, профессор медицины сна, работающий сегодня директором отделения медицины сна Гарвардской медицинской школы. Кроме того, он работает руководителем отдела медицины сна в Brigham and Women's (больнице Бригама и женщин в Бостоне, Массачусетс). – И они положили начало моему пожизненному стремлению понять свойства человеческого циркадного пейсмекера и то, как он регулируется».

С тех пор Чейслер и другие ученые проделали большой путь к расширению знаний о циркадных ритмах, которые, как известно, регулируют важнейшие функции – от выделения гормонов до температуры тела, сна и метаболизма. Внутренние часы организма тонко настроены на сигналы окружающей среды и оптимизированы для естественного мира. Это также означает, что они могут сбиться с пути из-за особенностей жизни в современном мире. Циркадные нарушения всё чаще связывают с недостатком сна, а также с хроническими заболеваниями, такими как диабет. Но по мере того, как ученые всё больше узнают о том, как циркадные ритмы влияют на здоровье, «мы также находим новые возможности для клинического применения», – говорит Фрэнк Шеер, профессор медицины в отделении медицины сна в HMS (HarvardMedicalSchool) и старший нейробиолог в отделении сна и циркадных расстройств в Brigham and Women's. – Понимание циркадной биологии – ключ к разработке новых целевых терапевтических вмешательств и защитных модификаций образа жизни».

Роберт Томас, MMS '03, доцент медицины HMS в медицинском центре Beth Israel Deaconess Medical Center, который изучает эпидемиологию сна в рамках Фрамингемского исследования сердца и Корейского исследования генома и эпидемиологии, согласен с этим. «Сон – это целостная система, влияющая на сердце, мозг, легкие, метаболизм, фактически на все части тела, и его изучение затрагивает все системы организма. Исследования выявляют эти взаимодействия, чтобы клиницисты могли получить широкие и глубокие знания о том, как сон влияет на здоровье их пациентов».

ВНУТРЕННИЕ ЧАСЫ

Изучение циркадных ритмов, хронобиология, опирается на долгую эволюционную историю. Миллиарды лет назад фотосинтезирующие цианобактерии развили способность следовать циркадным часам, чтобы предвидеть и реагировать на солнечный свет на рассвете, и по мере распространения по планете более сложных растений и животных они тоже развивали ритмические функции, обеспечивающие адаптивные преимущества. Птицы развили циркадные часы, чтобы ориентироваться на положение солнца во время миграции, а мелкие млекопитающие, такие как бурундуки и белки, развили врожденное чувство, чтобы добывать корм в то время, которое минимизирует их шансы быть преследуемыми и убитыми. Одни из самых ранних доказательств существования циркадных ритмов были получены в ходе экспериментов, проведенных более 300 лет назад, когда ученые обнаружили, что некоторые виды растений шевелят листьями в одно и то же время суток, даже если они находятся в полной темноте. Позднее термин «циркадный» был введен для описания биологических ритмов, которые циклически повторяются в течение 24 часов даже при отсутствии побудительных факторов окружающей среды.

У млекопитающих циркадные биологические ритмы в значительной степени регулируются пучком нервных клеток в головном мозге, размером с булавочную головку, который называется супрахиазматическим ядром (СХЯ) [suprachiasmatic nucleus (SCN) – авт.]. Эти так называемые «главные часы» управляют множеством физиологических процессов. Раньше ученые считали, что СХЯ привязано к своим циклическим ритмам графиком сна/бодрствования и социальными взаимодействиями. Но в 1986 году Чейслер сообщил о том, что СХЯ активируется световыми импульсами, проходящими по нервным клеткам сетчатки в мозг человека, что он называет своим самым важным открытием. Свет синхронизирует работу СХЯ с солнечным днем, побуждая ее, например, координировать выброс кортизола, который увеличивается в течение ночи через несколько часов после сна, предшествуя выбросу гормона сна мелатонина, который начинается за час или два до сна и достигает пика в середине ночи.

Роберт Томас

Сначала ученые предполагали, что СХЯ контролирует все аспекты циркадной биологии и поведения млекопитающих. Но в конце 1990-х годов ученые сделали еще одно важнейшее открытие: Отдельные органы и клетки содержат свои собственные циркадные часы, каждый из которых работает по 24-часовому графику, управляемому молекулярными часами, которые управляются клетками.

«Если взять клетку из сердца, кожи или печени и поместить ее в блюдо, она будет радостно тикать и демонстрировать ритмичное поведение даже без внешнего воздействия окружающей среды или нейронной сети, – объясняет Фрэнк Шеер. – Изолированная клетка печени, например, запускает гены, необходимые для метаболизма, через жестко заданные интервалы времени, независимо от того, общается она с СХЯ или нет». Шеер описывает эти часы, специфичные для клеток и органов, как участников оркестра. По его словам, центральные часы СХЯ играют роль дирижера, синхронизируя другие часы с расписанием свет/темнота посредством гормональных и нейронных сигналов. Но другие «периферийные» часы могут быть сброшены поведенческими сигналами, характерными для их функционирования, например, временем приема пищи.

Чарльз Вайц, профессор нейробиологии Института Блаватника при HMS, говорит, что циркадные часы в наших клетках состоят из нескольких самособирающихся белковых структур, которые, как считается, обладают свойствами, подобными свойствам машин, созданных человеком. «Сравнимые белковые машины, выполняющие другие функции, имеют движущиеся части и контроль ошибок, – говорит Вайц. – Они могут распознать, когда что-то идет не так, и затем исправить это». Вайц отмечает, что до нескольких тысяч генов в любой человеческой клетке находятся под контролем циркадных часов и что половина всех генов человека находится под контролем циркадных часов где-то в организме.

«Самые важные процессы в каждой системе органов регулируются циркадными часами, – говорит Цейслер. – Циркадные часы в легочной ткани регулируют дыхание, а в сердце они регулируют работу сердца». Выяснение того, как работают часы, было признано настолько важным достижением, что ученые, совершившие этот подвиг – Майкл Росбах и Джеффри Холл, генетики из Университета Брандейса, и Майкл Янг, генетик из Университета Рокфеллера – были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2017 году.

ПЕРЕКЛЮЧАТЕЛЬ СВЕТА

Но когда часы в организме не синхронизируются друг с другом, возникают проблемы. Именно это происходит сегодня, когда современные технологии отделяют нас от солнечного дня, к которому эволюционировали наши тела. Мы перелетаем через часовые пояса, что нарушает нашу внутреннюю способность отличать день от ночи и приводит к смене часовых поясов. Большинство из нас проводит вечерние часы, купаясь в искусственном свете, который сигнализирует о наступлении дня для СХЯ, смещая циркадные часы на более позднее время, часто во вред нам. Чейслер приводит данные исследований, показывающие, что недоношенные дети, которых в отделении интенсивной терапии новорожденных подвергали 12-часовому чередованию света и темноты, набирают больший вес, достигают лучшего уровня кислорода и выписываются на несколько недель раньше, чем дети, находившиеся в постоянно освещенных отделениях интенсивной терапии, что свидетельствует о том, что солнечные ритмы жестко заложены в геноме человека.

Действительно, исследователи обнаружили, что свет является наиболее сильным нарушителем циркадной биологии. Особенно это касается синего света, исходящего от экранов наших компьютеров, «который оказывает гораздо большее воздействие на циркадную систему, чем свет с большей длиной волны, – говорит Джинн Даффи, доцент HMS, профессор медицины Brigham and Women's. – В дополнение к этому воздействию на циркадную систему, свет светит прямо в глаза, производя эффект предупреждения». В ходе одного из исследований Даффи и ее коллеги обнаружили, что у людей, которые читали на ночь электронные книги с типичной яркостью, уровень мелатонина был подавлен, они дольше засыпали и были менее бодрыми на следующее утро. Команда Даффи пришла к выводу, что использование портативных светоизлучающих устройств в ночное время нарушает циркадные ритмы и усугубляет дефицит сна, который, по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США, является хронической проблемой для каждого третьего взрослого жителя США.

Переход на летнее время имеет вредные последствия, прежде всего, сокращение продолжительности сна, что связано с ухудшением здоровья и когнитивными проблемами.

Сон выполняет множество важнейших функций в организме человека: во время сна происходит обрезка лишних синапсов, открываются лимфатические каналы, по которым из мозга выводятся отработанные продукты, в том числе амилоидные белки, разрушающие нервные клетки. «Кроме того, во время сна мы воспроизводим многие из впечатлений, полученных в течение дня, и укрепляем пути, по которым хранятся эти воспоминания, – говорит Чарльз Чейслер. – Дефицит сна, который возникает, когда взрослые люди спят менее 7–9 часов в сутки, напротив, снижает работоспособность. Он удлиняет время реакции, затрудняет суждения и решение проблем. У человека, который спит в среднем 4–5 часов за ночь несколько дней подряд, развивается такой же уровень когнитивных нарушений, как если бы он бодрствовал 24 часа, что равносильно законному пьянству». Действительно, исследования команды Чейслера показали, что нерегулярные режимы сна и освещения у студентов Гарвардского университета связаны с задержкой циркадных ритмов и снижением успеваемости. Те, кто спал нерегулярно, проводили меньше времени во сне с 10 вечера до 10 утра и больше дремали в течение дня, чем те, кто спал регулярно.

Фрэнк Шеер

Искусственный свет является далеко не единственным нарушителем циркадного ритма – другие часы организма также подвержены влиянию несвоевременного воздействия. Часы в кишечнике, например, были настроены эволюцией на получение пищи в течение дня; ночные перекусы и приемы пищи заставляют их «обнуляться». Часы в мышечной ткани эволюционировали, чтобы способствовать дневной физической активности, а не вечерним тренировкам в спортзале. Если время освещения, приема пищи и физических упражнений противоречит друг другу, «ваш центральный хронометр в мозгу может находиться в Бостоне, в то время как часы в печени – в Париже, а часы в мышцах работают по токийскому времени», – говорит Фрэнк Шеер.

Он обнаружил, что такое циркадное рассогласование подвергает людей риску хронических заболеваний. Шеер и другие исследователи разработали лабораторные протоколы для отсоединения циркадных часов от сигналов окружающей среды и поведенческих циклов, таких как цикл сна/бодрствования, чтобы выяснить, как нарушенные ритмы влияют на здоровье людей-добровольцев. В ходе одного из исследований команда Шеера обнаружила, что у людей, живущих в условиях, когда время приема пищи, время сна и график свет/темнота неоднократно изменялись, наблюдались тревожные метаболические изменения: В течение нескольких дней у них резко повышался уровень глюкозы после еды, повышалось кровяное давление, уровень кортизола достигал пика в момент засыпания, а не пробуждения, а уровень лептина снижался. Лептин – это гормон, который подавляет чувство голода, а его низкий уровень стимулирует аппетит и делает человека вялым. Все эти факторы являются факторами риска развития диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения.

По словам Шеера, эти и другие лабораторные результаты подтверждают эпидемиологические данные, связывающие ночную сменную работу с повышенным риском ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний и диабета, который не может быть полностью объяснен другими факторами, такими как образ жизни или семейная история. Шеер предполагает, что по крайней мере частично в этом виноваты ночные привычки питания. Его команда недавно сообщила, что ночной прием пищи нарушает уровень глюкозы и циркадные ритмы участников тщательно контролируемого исследования, в котором в течение нескольких дней имитировались ночные условия работы. Участники, подвергавшиеся имитации ночной работы, ели ночью, чтобы имитировать типичное поведение при сменной работе, в то время как другая группа ела днем. Шеер и его коллеги отслеживали центральные ритмы у участников путем измерения эндогенного циркадного ритма температуры тела – ритма, регулируемого только СХЯ. Они также отследили периферические циркадные ритмы в уровне инсулина и глюкозы в крови.

Они обнаружили, что на температуру тела не влияло вечернее время приема пищи, «то есть вашим центральным часам всё равно, когда вы едите», – говорит Шеер. Однако у тех, кто ел ночью, эндогенный циркадный ритм глюкозы сдвигался примерно на 12 часов. Этот сдвиг не наблюдался в группе тех, кто питался днем. Уровень глюкозы также различался в двух группах, причем у тех, кто ел ночью, он был повышен, в то время как у их сверстников из группы дневного питания такого повышения не наблюдалось. Таким образом, ограничение приема пищи в светлое время суток предотвратило эти эффекты.

В ТЕМНОТЕ НОЧИ

Почему ночной прием пищи повышает уровень глюкозы, точно не известно. Однако накопленные данные свидетельствуют о том, что отложенный прием пищи в сочетании с нормальным повышением уровня мелатонина в ночное время играет определенную роль. По словам Шеера, как дневные, так и ночные работники могут свести к минимуму риск развития диабета, если будут питаться в то время, которое лучше согласуется с их циркадной биологией. Элизабет Клерман, MD '86 PhD '90, профессор неврологии HMS в Массачусетской больнице общего профиля, согласна с ним, добавляя, что такого рода доказательства помогают ввести циркадные концепции в основное русло медицины и политики.

Элизабет Клерман

Западная медицина долгое время скептически относилась к циркадным вмешательствам, отчасти потому, что результаты считались недостаточно научно обоснованными. Теперь ситуация меняется. То, что исследование, описывающее внутреннюю работу циркадных часов, было признано достойным Нобелевской премии, стало огромным толчком для развития этой области, «и люди все чаще начинают проводить необходимые трансляционные и практические исследования, – говорит Клерман. – Нам нужно больше доказательств эффективности в соответствующих группах населения и условиях, чтобы исследования циркадных часов нашли применение в реальном мире и были включены в стратегии здравоохранения».

Собственные исследования Элизабет Клерман имеют непосредственное отношение к акушерству. Вместе с сотрудниками из Brigham and Women's Клерман изучала взаимосвязь между освещенностью, уровнем мелатонина в крови и частотой сокращений матки во время родов. Ткани матки содержат рецепторы мелатонина, которые активизируются на поздних сроках беременности. Результаты исследований Клерман связывают высокий уровень мелатонина в крови с более частыми схватками. Воздействие искусственного света – особенно коротковолнового, сине-зеленого – подавляет мелатонин и поэтому может играть клиническую роль в увеличении продолжительности родов с последствиями для матери, ребенка и ресурсов больницы.

«Сон – это целостная система, влияющая на сердце, мозг, легкие, метаболизм, практически на все части тела, и его изучение затрагивает все системы организма».

Исследование Чарльза Чейслера, между тем, имеет последствия для повышения бдительности среди сменных работников, которые, возможно, нуждаются в этом больше всего: медицинских ординаторов, принимающих решения о жизни и смерти в больнице. Смены продолжительностью 24 часа и более являются обрядом посвящения в медицину. Однако недосыпание снижает бдительность и работоспособность ординаторов, а собственные исследования Чейслера показали, что оно может увеличить количество врачебных ошибок, совершаемых ординаторами. По словам Чейслера, смены, длящиеся день и ночь, заставляют ординаторов работать в циркадные фазы, когда их субъективная сонливость находится на самом высоком уровне. Недавно он и его коллеги сообщили, что ординаторы, работающие в смену не более 16 часов, имеют лучшие показатели по нейроповеденческим тестам, не так сильно хотят спать и совершают меньше медицинских ошибок, чем ординаторы, работающие по более длинному графику. Однако эти данные всё еще находятся в процессе изучения. В отдельном исследовании Чейслер обнаружил, что ординаторы, работающие в более короткие смены, допускают больше врачебных ошибок, если они перегружены пациентами. Чейслер отмечает, что это расхождение сбивает результаты исследования.

УЗНАЙТЕ БОЛЬШЕ О СНЕ

Наконец, в области политики исследователи циркадного ритма высказывают свое мнение по поводу грядущих изменений, которые могут затронуть жителей почти всех пятидесяти американских штатов: в Конгрессе хотят установить постоянный переход на летнее время с ноября 2023 года. Законопроект под названием «Акт о защите солнечного света» был принят Сенатом в марте 2022 года, но еще не прошел Палату представителей. Переход на летнее время начинается весной, когда часы переводятся на один час вперед, чтобы темнота наступала позже на час без изменения количества солнечного света. Затем осенью часы переводятся на час назад, тем самым восстанавливая стандартное время. Переход на летнее время был введен несколько десятилетий назад как энергосберегающая мера, позволяющая сократить потребление электроэнергии в ночное время, что, как выяснилось позже, не соответствует действительности. Те, кто хочет сделать его постоянным, утверждают, что светлый полдень стимулирует экономическую активность. Однако переход на летнее время имеет и вредные последствия, в частности, сокращение продолжительности сна, что, в свою очередь, связано с ухудшением здоровья и когнитивными проблемами. Американская академия медицины сна, которая выступает против законопроекта, заявила, что «стандартное время лучше всего соответствует циркадной биологии человека и обеспечивает явные преимущества для здоровья и безопасности населения». Клерман согласна с этим, утверждая, что переход на летнее время – «это ужасная идея, которая навсегда переведет нас в неправильный часовой пояс».

Пока ведутся эти дебаты, исследователи и общественность все больше понимают, как циркадные ритмы влияют на здоровье и поведение. Джин Даффи отмечает, что большинство людей, испытывающих смену часовых поясов или последствия работы в ночную смену, «понимают и связывают на определенном уровне влияние циркадной системы на наше тело и разум». Но поведение, нарушающее наши ритмы, добавляет она, такое как нерегулярный график сна, ночное искусственное освещение и прием пищи в неурочное время дня и вечера, может потребовать больших усилий для изменения. Тем не менее, за последние два десятилетия клиницисты и эксперты в других областях стали «с пониманием и даже энтузиазмом относиться к перспективам новых контрмер против последствий нарушения циркадного ритма, – говорит Шеер. – Впереди нас ждет важная работа, и существует острая необходимость в многоцентровых клинических испытаниях, проверяющих действие циркадных методов лечения. Но ситуация меняется, и чем больше мы будем понимать основные механизмы, тем больше возможностей для разработки циркадных подходов, которые улучшат здоровье».

Чарльз Шмидт –  писатель, живущий в штате Мэн.